При множествена склероза патологичният процес включва загуба на миелина (демиелинизация) поради автоагресия от страна на имунната система.

И често, когато хората, живеещи с множествена склероза, разберат как се „оголват“ нервните влакна в хода на тяхното заболяване, започват да си задават въпроса:

Дали е възможно да се направи “ремонт” на обвивката на нервните влакна?

В тази статия се фокусираме върху ремиелинизацията чрез преглед на най-важните клинични проучвания, които тестват нови лекарства за поправка на миелина. Сред тях има и лекарства, които вече са одобрени с други показания, но има предварителни доказателства, че биха могли да имат положителен ефект върху ремиелинизацията при МС.  Това е един относително нов научен подход и е известно като пренасочване на лекарството или ново позициониране (drug repurposing).

Нови молекули, проучвани за ремиелинизация в ЦНС

Opicinumab: това е моноклонално антитяло, което е насочено срещу трансмембранен протеин, който се намира върху мембраната на клетките изключително в централната нервна система. При животински опитни модели е установено, че ако този протеин бъде унищожен, това води до повишена активност на олигодендроцитите и се образува миелин. Така в крайна сметка намалява тежестта на МС (1, 2). Проучванията при хора установяват:

Temelimab: това е моноклонално антитяло, насочено срещу обвиващия протеин на ретровирус, който е от семейството на човешките ендогенни ретровируси. Тези вируси обичайно са неактивни, но се счита, че могат да бъдат активирани от други инфекциозни агенти, напр. Епщайн Бар вируса. Протеинът от обвивката на този ретровирус е установяван в мозъка на пациенти с МС, в непосредствена близост до олигодендроцитите. Проучванията показват, че този протеин потиска функцията на олигодендроцитите (3). При хора е проведено проучване с наименование CHANGE-MS.  Въпреки че първичната крайна точка (намаляване на възпалителните лезии в мозъка) не е постигната, молекулата е намалила увреждането на мозъчната кора и броя на „черните дупки“ при МС. Планират се по-нататъшни проучвания при пациенти с прогресиращи форми.

Sobetirome: Изследователите са разработили собетиром като съединение, което имитира ефекта на тиреоидния хормон и стимулира олигодендроцитите, които образуват миелин. В публикуваните през 2019 година резултати от научно проучване, се съобщава, че собетиромът подобрява функцията на олигодендроцитите и стимулира възстановяването на миелина при опитни модели с мишки. В свое съобщение от 13 януари 2021 година изследователите от Университета за здраве и наука в Орегон потвърждават обещаващите резултати от приложение на собетиром при животински опитни модели. „Ефектите са впечатляващи и поне отчасти съответстват на невропротективен ефект със специално инхибиране на дегенерацията на миелина и загубата на олигодендроцити“, пишат авторите. Технологичната платформа, свързана с тези открития, е лицензирана като стартираща биотехнологична компания, ангажирана с разработването на нови лекарства за демиелинизиращи заболявания при човека.  

Проучвания върху вече одобрени лекарства

Clemastin: Клемастин е първо поколение перорален антихистамин (лекарство за лечение на алергии). Както вече беше съобщено в SmartMS, ремиелинизиращата активност на това лекарство в момента се проучва в клиничното проучване ReCOVER. Прогнозната дата за завършване на проучването е януари 2022 година.

GSK 239512: тази молекула е също антихистамин, който първоначално е разработен за лечение на шизофрения и болест на Алцхаймер, но в крайна сметка се оказва, че няма ефект при тези заболявания (4). Възможната му употреба като ремиелинизиращо лекарство е тествана в международно, многоцентрово, двойно сляпо, рандомизирано и плацебо контролирано проучване, но за съжаление първичната крайна точка (подобрена ремиелинизация на МС лезиите, измерена чрез МРТ) не е постигната.

Biotin: Счита се, че Биотинът, който принадлежи към витамин В комплекса, вероятно увеличава производството на миелин чрез стимулиране на синтеза на мастни киселини (5), но ефективността му не е потвърдена в клиничната практика.

Domperidone: Домперидонът се използва за лечение на гадене и повръщане и значително увеличава производството на хормона пролактин при хората (6). Пролактинът от своя страна стимулира ремиелинизация в животинския модел (7), което е довело до започване на фаза II проучване (NCT02493049), което е завършено през 2019 година, но все още не са съобщени резултати.

Erythropoietin: установено е, че съществуващият в организма еритропоетин е важен за хематопоезата, но може да преминава кръвно-мозъчната бариера и има ефект на защита на клетките. Проучване, завършено през 2012 г. при пациенти с неврит на зрителния нерв е дало първоначални данни за добър ефект на еритропоетина. Поради тази причина е започнато клинично проучване, но неговите комбинирани първични клинични крайни точки, включително подобрение на разстоянието на ходене, за съжаление не са постигнати.

Theophyllin: това е вече одобрено лекарство за лечение на астма. Изследователските екипи от университета във Фрибург в Швейцария и университета Йоханес Гутенберг от Майнц са успели да докажат настъпване на ремиелинизация при животински опитни модели. Чрез прилагане на теофилин (вещество, което се намира в чаените листа и се използва като лекарство за астма) e станало възможно да се подобри образуването на нов миелин в централната и периферната нервна система, дори при по-възрастни мишки. Сега изследователите искат да проверят в клинични проучвания дали резултатите могат да бъдат пренесени върху хората, но е особено важно, когато резултатите от изследванията са от модели у мишка, да се внимава за ефекта на погубената надежда, защото често резултатите не се потвърждават при хората.

Стигайки до края на тази статия, може би си казваш…“но все още нищо не е с доказана ефективност“. И имаш право, но не съвсем! Съвременната биотехнологична платформа за проучване на собетирома е показала много добри начални резултати, в ход са клиничните проучвания за някои вече одобрени лекарства и още нещо важно  - “поправката” на миелина като нова терапевтична цел при множествена склероза не е убягнала на учените, напротив превърнала се е във фокус на научните и клинични изследвания през последните 20 години.

Въз основа на настоящите данни обаче, все още не може да се препоръчва употребата на тези лекарства извън проучванията, тъй като са необходими допълнителни изследвания, за да се потвърдят наблюдаваните ефекти.

Това обаче, което със сигурност можем да си позволим е … чаша зелен чай! Зеленият чай е мощен антиоксидант заради съдържанието на катехини, най-силният от които е EGCG (епигалокатехин-3-галат). Екстрактите от зелен чай се стандартизират според EGCG съдържанието си в проценти. Зеленият чай съдържа още метилксантини, сред които теофилин, линолова киселина, минерали, хлорофил, малки количества въглехидрати. За да се приготви истински добър зелен чай трябва листенцата да престоят в гореща, но не завряла вода. Ако водата е кипнала и веднага се добави към чая, ще се унищожат част от катехините. Така намаляват и потенциалните ползи от чая. Прост метод е да се кипне вода, да се изчака около минута, за да се охлади и накрая да се залее чая. За извличането са необходими поне 2-3 минути, като с увеличаване на времето се получава по-силна концентрация. И нека не забравяме думите на Парацелз: „Дозата прави отровата!“ Така че, нека по-скоро е наслада в умерени количества, когато става въпрос за вкусната напитка от Далечния изток.

  1. Mi S, Miller RH, Lee X, et al.: LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat Neurosci 2005; 8 (6): 745–51.
  2. Mi S, Pepinsky RB, Cadavid D: Blocking LINGO-1 as a Therapy to Promote CNS Repair: From Concept to the Clinic. CNS Drugs 2013; 27 (7): 493–503.
  3. Kremer D, et al.: Human Endogenous Retrovirus Type W Envelope Protein Inhibits Oligodendroglial Precursor Cell Differentiation. Ann Neurol 2013; 74 (5): 721–32.
  4. Jarskog LF, Lowy MT, Grove RA, et al.: A Phase II study of a histamine H-3 receptor antagonist GSK239512 for cognitive impairment in stable schizophrenia subjects on antipsychotic therapy. Schizophr Res 2015; 164 (1–3): 136–42.
  5. Sedel F, et al.: Targeting demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as a treatment for progressive multiple sclerosis. Neuropharmacology 2016; 110 (Pt B): 644–53.
  6. Fujino T, et al.: Effects of Domperidone on Serum Prolactin Levels in Human-Beings. Endocrinol Jpn 1980; 27 (4): 521–5.
  7. Gregg C, et al.: White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS. J Neurosci 2007; 27 (8): 1812–23.

Намирането на нови молекули чрез традиционен или de novo подход е дълго, скъпо и отнемащо време начинание. Пренасочването на лекарството, известно също като повторно позициониране на лекарството  е процес на идентифициране на нова терапевтична употреба  за стари (съществуващи) лекарства. Това е ефективна стратегия за откриване или разработване на лекарствени молекули с нови показания. Съществуващите вече лекарства, след като вече са тествани за безопасност при хора, се пренасочват въз основа на проучвания за лечение на редки, трудни за лечение или пренебрегвани заболявания.

Трансмембранни протеини са белтъчните молекули, които преминават през целия двоен слой на клетъчната мембрана и с единия си край контактуват с извънклетъчното пространство, а с другия са в контакт с вътрешната част на клетката. Те имат важно значение за предаване на информация между клетките, т.е. те са част от „диалога“ между нашите клетки.

Моноклонални антитела са антитела, създадени чрез новите технологии. Днес учените могат да произведат антитела, които са насочени срещу точно определен антиген върху клетъчната стена. Всяко моноклонално антитяло реагира специфично с точно определен антиген, който като мишена привлича антителата и лимфоцитите.

В статията е използван материал от News medical и Aerzteblatt.