Какво ново при лечението на множествена склероза: триото става квартет

Какво е сфингозин и какво значение има при множествена склероза?

Откриването на сфинголипидите датира от 1884 г., когато Tudichum изолира за първи път това вещество от мозък на човек. Нарича го „Сфинкса на мазнините“, защото е уникално, амфифилно липидно вещество (1) и както сочи препратката към сфинкса от митологията, молекулите от тази липидна група поставят науката пред сложен и все още не напълно разгадан ребус. Но през последните 20 години учените в голяма степен успяха да разберат кода на мистерията на „Сфинкса на мазнините“ и дори да използват наученото в лечението на множествената склероза.

При множествената склероза е добре известно, че автореактивните Т-лимфоцити преодоляват кръвно-мозъчната бариера и прониквайки в централната нервна система водят до възпаление и увреда на миелина. Установено е, че в този процес ключова роля играе метаболит на сфингозина, познат като сфингозин-1-фосфат.

Какво е значението на сфингозин-1-фосфата?

Днес на науката е добре известно, че сфингозинът е основна съставка на миелина. Освен това е установено, че метаболитите на сфингозина като церамид и сфингозин-1-фосфат (S1P) играят решаваща роля като сигнални молекули. Тези метаболити участват в контрола на много процеси на нервната система, включително клетъчна миграция, клетъчна смърт, клетъчно съзряване, миелинизация и освобождаване на невротрансмитери (2). В началото се е мислело, че S1P е междинен метаболит и ролята му е била неизвестна до 90-те години на миналия век, когато са установени пет рецептора за S1P. Активирането на тези рецептори води до задействане на каскада от клетъчни реакции. Петте рецептора се експресират в различна степен в различни тъкани, но по-специално тип 1 се намира върху В и Т лимфоцитите и регулира излизането им от лимфните възли.

При имунологичния надзор B- и T-лимфоцити циркулират между кръвта и лимфната система чрез лимфните възли, за да търсят чужди антигени. Този процес на излизане на лимфоцитите от лимфните възли се регулира от градиента на концентрация на S1P между лимфните възли и биологичните течности. И това се случва по пътя на взаимодействие между S1P и S1P-тип 1 рецептора (S1P1R), който се намира върху лимфоцитите.  

Кои са модулаторите на сфингозин-1-фосфата?

Модулаторите на S1P са по-нов клас терапии, който включва първата перорална терапия за множествена склероза, първата одобрена терапия за деца с множествена склероза и първата терапия, която е показала ефикасност при вторично прогресираща множествена склероза. Всички те действат като функционални антагонисти (3) на S1P1R и лимфоцитите не могат да следват градиента S1P и не мигрират извън лимфните възли. Твърди се, че историята на S1P1R като имуномодулатор е започнала с традиционната китайска медицина и гъбичката Isaria sinclairi, за да се търси вещество, което да съхрани младостта. Естествена имуносупресивна молекула мириоцин е изолирана от култура на гъбата и е показала имуносупресивни свойства при проучванията. След това мириоцинът е бил химически модифициран до финголимод, който стана и първият одобрен модулатор на S1P1R за лечение на множествена склероза (3).

Какво ново при модулаторите на сфингозин-1-фосфата?

Финголимод (Fingolimod), Сипонимод (Siponimod), Озанимод (Ozanimod): какво следва при модулаторите на S1P за лечение на множествена склероза? Триото вече се превръща в квартет, а новият медикамент се нарича Понезимод (Ponesimod). Европейската агенция по лекарствата (EMA) вече е получила заявление за одобрение на европейския пазар.

Финголимод (Gilenya®) е първият модулатор на S1P1R, който е получил одобрение от EMA на 17 март 2011 година за лечение на пристъпно-ремитентна множествена склероза с активност на болестта. Вторият одобрен лекарствен продукт от групата е Сипонимод (Mayzent®)  – на 13 януари 2020 година, а на 20 май 2020 година EMA одобри и Озанимод (Zeposia®).

Siponimod е одобрен за лечение на вторично прогресираща множествена склероза с активност на заболяването, а Ozanimod – за лечение на пристъпно-ремитентна множествена склероза с активност на болестта. На пресконференция на фармацевтичната компания Janssen през юни 2020 година е обявено, че е подадено заявление към EMA за одобрение на употребата на Ponesimod, което се очаква да бъде получено през 2021 година. Ponesimod  се проучва за лечение на пристъпно-ремитентна множествена склероза.

Какви са предимствата на Ponesimod?

Заявлението за разрешение за употреба на Ponesimod на компанията се основава на данни от фаза 3 на клиничното изпитване OPTIMUM, резултатите от което са съобщени на световен конгрес на невролозите. В проучването OPTIMUM са участвали 1133 души с пристъпно-ремитентна множествена склероза. Участниците са били разпределени на случаен принцип и са приемали Ponesimod 20 mg или Teriflunomide 14 mg веднъж дневно в продължение на две години (108 седмици). Сравнена е ефикасността, безопасността и поносимостта на Ponesimod пряко спрямо Teriflunomide, като първична крайна точка е използвана годишната честота на пристъпите. В сравнение с Терифлуномид, Ponesimod значително намалява годишната честота на пристъпите (с 30%).

Симптомът умора е особено стресиращ за много пациенти с множествена склероза. Добрата новина е, че в проучването OPTIMUM е доказано, че с Ponesimod може да се постигне стабилизиране на симптомите на умора, докато при Teriflunomide умората се увеличава по време на проучването.

В прессъобщение на компанията д-р Хусейни Манджи, ръководител на глобалната терапевтична зона за неврология в Janssen Research & Development, посочва, че „Умората остава предизвикателен, но невидим симптом сред живеещите с МС. Окуражени сме от резултатите, които Ponesimod показва за облекчаване на този симптом, както и намаляването на новите възпалителни лезии и натрупването на увреждания“.

С кои лекарства от квартета ще могат да се лекуват българските пациенти през следващите години?

Към момента одобрение за употреба в Европейския съюз имат Финголимод (Fingolimod Gilenya®), Сипонимод (Siponimod Mayzent®) и Озанимод (OzanimodZesposia®) и българските граждани могат да се лекуват с тези продукти, но за да бъде заплатено лечението от Националната здравноосигурителна каса (НЗОК), съответното лекарство следва:

1. да е включено в Позитивния лекарствен списък (ПЛС);
2. да е включено в списъка на НЗОК и
3. да има създадени от НЗОК изисквания за неговото назначаване.

За Gilenya има утвърдени правила за назначаване и заплащане от страна на НЗОК.

Другите два продукта все още не се реимбурсират от НЗОК.

В актуализацията от началото на 2021 година на регистъра на пределни цени на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствени продукти е включен лекарствения продукт Mayzent. Следват процедури по включване на лекарството в ПЛС и по договаряне на лекарства, стойността на които се заплаща напълно или частично от НЗОК. Очаква се реимбурсирането на Mayzent от НЗОК да започне през 2022 година.

Термини

Амфифилност (на старогръцки: αμφις, амфис заедно и на старогръцки: φιλíα филиа любов) е свойството на химичните съединения да проявяват едновременно хидрофилни и липофилни характеристики. Такива съединения се означават като амфифилни или амфипатични.

Сигнални молекули - клетъчното сигнализиране представлява система от сигнали, които позволяват клетките на многоклетъчния организъм, какъвто е човека, да „си говорят“ и да координират своята дейност. Стотиците сигнални молекули, които се образуват от клетките, могат да се секретират и да преминават клетъчната мембрана или да останат плътно свързани с клетъчната мембрана на съответната клетка. Тези сигнални молекули могат да бъдат протеини, аминокиселини, нуклеотиди, стероиди, производни на мастните киселини и даже разтворени газове като азотен и въглероден оксид. Независимо от природата на сигналните молекули те се свързват обикновено със специални рецептори (клетъчни рецептори), намиращи се в прицелните клетки. В резултат на това взаимодействие се осъществява каскада от вътреклетъчни реакции, променящи състоянието на клетката.

Антагонистът е лекарство с действие, противоположно на определени физиологични функции в организма или на други лекарства.