Добре известно е, че симптомите на множествена склероза (МС) се дължат на възпалителна атака от страна на имунните клетки, насочена към главния и гръбначния мозък.

Към момента, учените са добре запознати с редица сигнални пътища (начини, по които клетките „си говорят“), които участват във възпалението. Един от важните сигнални пътища е пътя на сигнализиращия липиден сфингозин 1-фосфат, познат със съкращението S1P (1).

Основната роля на S1P е да накара лимфоцитите да излязат от тъканите към кръвта и лимфата и да задействат механизмите на възпаление. Лимфният S1P, образуван от лимфните ендотелни клетки, насочва лимфоцитите от лимфните възли към лимфата, а кръвният S1P, продуциран основно от червените кръвни клетки, позволява излизане от далака в кръвта (2).

За да упражни, обаче действието си, S1P се свързва със специфични за него рецептори. След като тези механизми бяха добре проучени се създадоха и лекарства, които имат способността да блокират SP1 рецептора и така да ограничат активността му във възпалението.

Такива молекули са финголимод, озанимод, сипонимод и понесимод, част от които имат одобрение от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на МС.

Основният проблем при тези лекарства е, че могат да причинят странични ефекти, напр. необичайна сърдечна честота и намалена белодробна функция, защото и в тези тъкани има S1P рецептори. Това е и причината, поради която интересът на учените се насочва и в посока на намиране на начини да се намали образуването на S1P.

Понастоящем се знае, че за да стигне до рецепторите си S1P, образно казано трябва да “хване трамвая”. Молекулата, която има важно значение за транспорта на S1P се нарича SPNS2 и се кодира от гени в клетките. Следователно друг възможен път за повлияване на нивото на провъзпалително действащия S1P e намаляването на нивото на транспортиращите молекули SPNS2.

При мишки с дефицит на SPNS2 се установява, че Т-клетките не могат да излязат от лимфните възли в лимфата (6). Нещо повече, SPNS2 не повлиява в значима степен кръвния S1P. Установява се и нормална белодробна съдова пропускливост у опитните мишки (7).  

В изследването „Постнаталното премахване на SPNS2 предотвратява невровъзпалението, без да компрометира функциите на кръвоносните съдове“, което е публикувано в Cellular and Molecular Life Sciences, използвайки техники за генно инженерство, изследователите са създали мишки, чиито клетки спират да произвеждат SPNS2 (8).

За да се разбере цитираното проучване е необходимо да припомним, че през 1930 година чрез лабораторни изследвания при опитни животни се изгражда хипотезата, че множествената склероза се развива поради увреждане на имунната система. Томас Ривърс (Thomas Rivers) и колегите му предоставят първите доказателства, че имунните клетки могат да атакуват мозъка без да има намеса на инфекциозен агент. Създава се и използвания и до наши дни експериментален животински модел на МС - експериментален автоимунен енцефаломиелит (EAE).

Използвайки този модел на автоимунен енцефаломиелит при мишки, изследователите предизвикват болестта у лишените от SPNS2 и се установява, че мишките без SPNS2 не развиват енцефаломиелит, имат по-малък брой Т-клетки в нервната система и се променя движението на S1P през телесните течности на мишките.

Главният изследовател в проучването Нгуен казва:

„Нашият екип, както и други изследователи в света, търсят инхибитори на този протеин с надеждата да разкрият линия от нови терапевтични средства срещу МС и други възпалителни състояния.“  

Използвана литература:

  1. Baeyens AAL, and Schwab SR. Finding a Way Out: S1P Signaling and Immune Cell Migration. Annu. Rev. Immunol. (2020); 38: 759–784. 
  2. Okuniewska M, Fang V, Baeyens A, Raghavan V, Lee JY, Littman DR, Schwab SR. SPNS2 enables T cell egress from lymph nodes during an immune response. Cell Rep. (2021); 36(2): 109368.
  3. Fukuhara S, Simmons S, Kawamura S, Inoue A, Orba Y, Tokudome T, Sunden Y, Arai Y, Moriwaki K, Ishida J, et al. (2012). The sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 expressed on endothelial cells regulates lymphocyte trafficking in mice. J. Clin. Invest. 122, 1416–1426.
  4. Hisano Y, Kobayashi N, Yamaguchi A, and Nishi T (2012). Mouse SPNS2 functions as a sphingosine-1-phosphate transporter in vascular endothelial cells. PLoS ONE 7, e38941.
  5. Nijnik A, Clare S, Hale C, Chen J, Raisen C, Mottram L, Lucas M, Estabel J, Ryder E, Adissu H, et al.; Sanger Mouse Genetics Project (2012). The role of sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 in immune system function. J. Immunol. 189, 102–111.
  6. Mendoza A, Bréart B, Ramos-Perez WD, Pitt LA, Gobert M, Sunkara M, Lafaille JJ, Morris AJ, and Schwab SR (2012). The transporter Spns2 is required for secretion of lymph but not plasma sphingosine-1-phosphate. Cell Rep. 2, 1104–1110.
  7. van der Weyden L, Arends MJ, Campbell AD, Bald T, Wardle-Jones H, Griggs N, Velasco-Herrera MD, Tüting T, Sansom OJ, Karp NA, et al.; Sanger Mouse Genetics Project (2017). Genome-wide in vivo screen identifies novel host regulators of metastatic colonization. Nature 541, 233–236.
  8. Hasan Z, Nguyen TQ, Lam BWS, Wong JHX, Wong CCY, Tan CKH, Yu J, Thiam CH, Zhang Y, Angeli V, Nguyen LN. Postnatal deletion of Spns2 prevents neuroinflammation without compromising blood vascular functions. Cell Mol Life Sci. 2022 Oct 5;79(11):541.